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31 ago 2017

De la Fagoterapia a los Antibióticos y viceversa

¿Usamos correctamente los antibióticos?

Desde que en 1928 Alexander Fleming descubriera la penicilina, por cierto, gracias a una inteligente interpretación de un error casual, los antibióticos han salvado la vida de cientos de miles de personas por todo el mundo.

Fleming y el descubrimiento de los efectos antibióticos

Alexander Fleming (1181-195), descubrió los efectos antibióticos de la penicilina al observar, en una placa de Petri sembrada con la bacteria Staphylococcus aureus, como las colonias crecidas alrededor de una contaminación con un hongo moho, Penicillium notatum, aparecían transparentes debido a la lisis bacteriana.

Sin embargo, últimamente nos llegan preocupantes noticias de microorganismos que adquieren resistencias frente a antibióticos que previamente eran capaces de eliminarlos o inhibir su crecimiento. Por ejemplo, el famoso SARM, que es una cepa de Staphylococcus aureus resistente al antibiótico Meticilina, lo que la convierte en una bacteria potencialmente letal. Por tanto, y sin quitarles el lugar de importancia que se han ganado por derecho propio, la sociedad se pregunta qué se está haciendo mal ahora con estos medicamentos, que revolucionaron el siglo XX, para que surjan tantos problemas.

La respuesta la tiene Charles Darwin y su Teoría de la Evolución: “Las especies que sobreviven no son las más fuertes, ni las más rápidas, ni las más inteligentes; sino aquellas que se adaptan mejor al cambio. En la lucha por la supervivencia, los más aptos ganan a expensas de sus rivales porque consiguen adaptarse mejor a su entorno.” Como cualquier otro organismo, las bacterias pueden sufrir mutaciones aleatorias, la mayoría de ellas dañinas para los propios microorganismos o simplemente inútiles, pero de vez en cuando alguna mutación les puede otorgar ventaja para su supervivencia. Es el caso de las mutaciones que permiten a las bacterias ser resistentes a los antibióticos. De este modo, en ambientes muy expuestos a antibióticos, como hospitales, las bacterias no resistentes se eliminan rápidamente, prosperando sólo aquellas con genes de resistencia, imposibles de eliminar con los antibióticos conocidos. En definitiva, no hay ninguna conspiración encubierta para elaborar los antibióticos mal adrede, sino que el mal uso de éstos junto a la rápida y constante evolución de los microorganismos, da lugar a la aparición de los vulgarmente conocidos como “super-bugs”, esto es, microorganismos con resistencia a múltiples antibióticos, lo que conlleva un peligro creciente para la población.

resistencia a los antibióticos

Datos de la ECDC (European Centre for Disease prevention and Control) que reflejan el alarmante aumento de enfermedades causadas por organismos multirresistentes a antibióticos.

La consecuencia directa no debe pasar por descartar categóricamente el uso de antibióticos, ya que siguen siendo útiles y necesarios para la salud pública, sino por hacer un uso adecuado de los mismos. Pongamos por caso que tenemos una infección vírica (resfriado común, gripe o algunas infecciones que pueden provocar dolor de garganta u oído), nuestro médico para saberlo se basa en el cuadro clínico que presentamos, si por los síntomas considera que es un virus lo que nos afecta, obviamente no nos prescribirá un antibiótico, que sólo serviría para combatir bacterias, algo inútil contra un virus. Razón por la cual es muy importante no insistir en que nos receten algo que no necesitamos. Otra cuestión crucial es ceñirnos al tiempo de tratamiento adecuado a cada medicamento. Aunque comencemos a sentirnos mejor, no acabar de tomar los antibióticos durante el tiempo necesario, da ventaja a las bacterias para hacerse resistentes. Estos errores, que aparentemente la mayoría conocemos como tal pero por alguna extraña razón se siguen cometiendo repetidas veces, favorecen la aparición de enfermedades emergentes. En el siguiente enlace se puede leer una nota de prensa de la Organización Mundial de la Salud con una serie de recomendaciones para intentar evitar o retrasar la aparición de bacterias resistentes a los antibióticos conocidos.  (Ver recomendaciones de la OMS).

Además de seguir siempre las indicaciones de las autoridades sanitarias,  se está promoviendo que se investiguen alternativas al tratamiento con antibióticos que puedan solventar los problemas de resistencias (y no, no se trata de homeopatía u otras medicinas alternativas). La comunidad científica lleva un tiempo echando un vistazo al pasado, concretamente a principios del siglo XX, para intentar encontrar una manera eficiente de combatir a los microorganismos multirresistentes. Se trata de la terapia con bacteriófagos (o fagos), probada por primera vez en 1917 por Felix D’Herell, quien les dio nombre a estos virus que infectan bacterias. Aunque dos años antes, otro investigador, Frederick Twort, ya había observado y descrito el mismo fenómeno.

bacteriófago

Partes de un bacteriófago: esquema y micrografía

Los bacteriófagos se empezaron a utilizar antes del descubrimiento de los antibióticos  para tratar y prevenir enfermedades infecciosas en seres humanos y animales. A pesar de ello, algunos inconvenientes que se plantearon, como la alta especificidad, los posibles riesgos de seguridad, la  falta de estandarización en la preparación de las dosis de fagos, la aparición de algunas resistencias, pero sobre todo el descubrimiento de los eficaces y fácilmente disponibles antibióticos, relegaron la investigación con fagos al olvido. Al menos en una parte del mundo, ya que aunque en Occidente se optó por los antibióticos, la Unión Soviética siguió trabajando en el desarrollo de la terapia con fagos, siendo de especial relevancia el hoy llamado Instituto Eliava (antes conocido como Instituto Tsibili) de la actual República de Georgia, que fue fundado en 1923 por el profesor George Eliava y donde el propio D’Herelle trabajó.

Pero, si se retoma la terapia con fagos, ¿qué ocurre con los inconvenientes anteriormente mencionados? En cuanto a la alta especificidad, no se podría catalogar sólo en el conjunto de desventajas, ya que sería una solución a los problemas que acarrean los antibiótico de amplio espectro, muy eficientes cuando no se conoce específicamente la bacteria que causa la enfermedad, pero que conllevan efectos secundarios (por ejemplo, diarrea) al atacar también a la microbiota beneficiosa de nuestro cuerpo. Aun así, gracias a los avances científicos logrados durante las últimas décadas, actualmente se dispone de más información acerca de las características genéticas, estructurales, funcionales y ecológicas de los fagos. Eso ha permitido una enorme progresión en el desarrollo de la fagoterapia, utilizando ya no sólo fagos naturales, sino  fagos modificados.

Sin embargo, una de las cuestiones que más sigue inquietando es la aparición de resistencias al ataque de los fagos, por parte de las bacterias, lo cual recuerda demasiado a los problemas actuales con los antibióticos. Pero, ¿de qué modo pueden las bacterias adquirir dichas resistencia a los fagos? Uno de los mecanismos más efectivos existente en determinadas bacterias es el sistema CRISPR-Cas que actúa como una forma de inmunidad adaptativa.

antibióticos y CRISPER-Cas

Esquema del sistema CRISPER-Cas en el genoma de una bacteria

CRISPR-Cas, últimamente muy sonado en los medios, descubierto en origen por el investigador español Francisco Martínez Mojica, es una auténtica revolución biotecnológica con múltiples aplicaciones, basadas en la posibilidad de adaptar este sistema, encontrado en procariotas, transformándolo en un eficiente método de edición de genomas. Precisamente, una de las posibilidades planteadas, es la de emplearlo para solventar los problemas de resistencia a antibióticos a través de una “fagoterapia modificada”. Por ejemplo, utilizando fagos diseñados para modificar el genoma de bacterias resistentes a antibiótico, convirtiéndolas en sensibles a estos medicamentos. También se plantean opciones aparentemente más enrevesadas como utilizar fagos que actúen como una especie de vacuna, es decir, diseñados para insertar en bacterias sensibles a antibióticos genes que les confieran inmunidad frente a los propios fagos que también podrían matarlas, lo cual supondría una ventaja frente a las bacterias resistentes a antibióticos que carecieran de dicha inmunidad. De este modo, las bacterias resistentes a antibióticos serían eliminadas por los fagos, prosperando sólo aquellas inmunes que, además, al ser sensibles a los antibióticos, podrían ser controladas o eliminadas por ellos.

El fin de la “era de los antibióticos” por suerte aún no ha llegado, pero los avances de la ciencia y la tecnología plantean un cambio radical en el uso de uno de los grandes  descubrimientos del siglo XX.

Autora: MACARENA DEL MAR JURADO RODRÍGUEZ

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